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【干货】过程分析技术（PAT）护航新冠疫苗研发和生产

2021/8/20 13:29:29

国家卫健委6月9日通报，全国新冠疫苗接种超8亿剂次，从7亿剂次到8亿剂次仅用6天，这样的速度令人惊叹！随着更多候选疫苗进入临床后期，获批疫苗产能加速释放，国内的免疫屏障，即70%的目标人群完成接种这一目标有望在年底完成。

据WHO 官网统计全球新冠疫苗研发项目中，临床前开发的有184个，处在临床阶段的有96个。处在临床阶段的候选疫苗中灭活病毒疫苗有13个，国内企业科兴中维、北京生物制品研究所、武汉生物制品研究所、中国医学科学院、北京民海等均有灭活病毒的研发和生产布局，且前3家企业的新型冠状病毒灭活疫苗（Vero细胞）均获得国家药监局颁发的上市批准文号。

除了已经开始大规模接种的灭活疫苗，国内临床阶段的新冠疫苗研发的技术路径还有重组蛋白亚单位疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗等。作为病毒的宿主细胞或重组蛋白的表达载体，哺乳动物细胞CHO细胞或Vero细胞培养是新冠疫苗研发和生产工艺中的一个重要操作单元。pH 和溶解氧在线实时监测对维持细胞培养体系的最佳生长或表达环境尤为重要。

* 灭活病毒疫苗和重组蛋白疫苗生产流程示意图

关于生物反应器中pH和DO在线监测为何如此重要，疫苗、抗体等生物制药业的内人士已非常了解。但如何选择合适的pH和DO传感器，确保研发顺利推进、保障生产平稳运行，是值得交流的。

以某新冠灭活病毒疫苗生产企业为例，其灭活疫苗生产车间选择了以下两款智能过程分析传感器。

* InPro3253i智能pH 传感器

疫苗研发和生产中选择pH传感器需要考虑的因素涉及：

测量介质的温度和成分
CIP过程中酸/碱清洗液的极端pH值
SIP过程121℃高温环境等

涉及使用中影响电极测量准确性和重复性的因素则包括，维护、校准、管理、使用前后耗费的人力和时间成本等因素。

InPro3253i适用于在线监测生物反应器内的pH 主要得益于以下几点：

01.

该电极测量时可耐受的温度范围为0-80℃，内置温度传感器可在测量时进行温度补偿，确保电极测量的准确性和重复性；消毒时可耐受的温度范围为0-140℃。即使经历高达50个SIP循环，零点漂移和斜率偏移仍然极低，完全满足的相关工艺要求;

02.

该电极采用经典的KCl电解液，测量精准，同时电极拥有符合USP26, Chapter 87规定的生物相容性证书，不会对细胞培养体系造成影响。

03. ISM智能传感器管理，可以在使用前后，利用iSense软件在合适方便的地方对电极进行校准后，相关校准数据写入电极头部的芯片，测量时直接带到安装点，实现插即测。进出生物安全等级为P3的病毒原液生产车间有规范的操作流程，自然也会带来诸多不便，即插即测非常方便的实现了P3车间外校准，P3车间内使用这一要求；

*InPro6860i 智能光学溶解氧传感器

溶解氧的测量有经典的电化学法。随着光学检测技术在生物制药行业应用的不断完善，光学溶解氧传感器也凭借卓越的优势，如：增强的信号稳定性、快速的响应时间、无需极化的极低维护时间、灵活的集成性等成为越来越多生物反应器中溶解氧监测的首选。

*InPro6860i智能光学溶解氧传感器光学帽

InPro6860i 的核心是一个包含固定标记分子的氧敏感层。这些分子吸收发光二极管发出的光，并且能够以不同波长的光（荧光）释放能量。在光吸收和发射之间的时间延迟取决于介质中的氧气分压。光学溶解氧传感器只有一个作为消耗部件，那就是OptoCap™光学帽（包含氧敏感层），且更换极为简单，无需长达6hr的极化。

为了减轻OptoCap 的压力，可以调节发光频率，延长光学帽的寿命。使用InPro 6860i溶氧传感器，1到20秒之间的采样速率变化不会影响响应时间，结合不同工艺监测的要求，采样速率可设定为10-30秒。在消毒和CIP过程中，无需氧气测量。故可以关闭光源，可进一步延长OptoCap的使用寿命。

除了以上两种生物反应器中必需的pH和DO传感器，过程分析的其他传感器，如:总有机碳（TOC）分析仪、电导率传感器也是新冠项目中需求较大的两种在线分析传感器。TOC 和电导率在线监测制药用水水质，确保水质符合内控和外审要求的两个必需传感器。